研究揭示蛋白異常“液液相分離”導致人類發育性疾病新機制
2020-10-13 10:33:15      來源:《中國科學報》

中科院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心研究員朱繼東與劉聰團隊合作,首次發現非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人類發育性疾病(如努南綜合症和豹皮綜合症)中的基因突變能夠導致SHP2蛋白的異常“液液相分離”,並將野生型SHP2蛋白招募至相分離體系中,激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信號通路。該工作解答了努南綜合症和豹皮綜合症中不同類別的SHP2突變導致相似臨牀表型的分子機制,併為小分子藥物治療與SHP2突變相關的人類疾病提供了新策略。相關成果近日在線發表於《細胞》。

蛋白質相分離廣泛存在於細胞中,驅動多種重要的生物學功能。“液液相分離”不僅在生理過程中扮演重要的角色,而且與人類多種重大疾病的病理過程密切相關。

非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信號通路傳導中起關鍵作用。SHP2蛋白的突變與多種人類疾病有關,50%的努南綜合症和90%的豹皮綜合症患者攜帶SHP2的胚系雜合突變。SHP2磷酸酶活性受其自身構象變化調節,當蛋白處於“關閉”狀態,磷酸酶活性被抑制;當蛋白處於“打開”狀態,磷酸酶活性被激活。努南綜合症中的SHP2突變使SHP2處於“打開”的構象,導致SHP2酶活性被激活。而豹皮綜合症中的突變位於SHP2催化結構域上,使SHP2磷酸酶功能失去活性。奇怪的是,努南綜合症和豹皮綜合症兩種發育障礙的患者卻有着極其相似的臨牀症狀。

歷經兩年聯合攻關,朱繼東和劉聰團隊揭開了這一科學界長期未解之迷。他們首次發現,在努南綜合症和豹皮綜合症中存在的SHP2突變,都能夠促進SHP2蛋白在體外和細胞中發生異常的“液液相分離”。

研究結果首次揭示了磷酸酶蛋白能夠發生相分離現象,表明相分離可能是細胞調節磷酸酶活性的一個重要調控方式;基因突變可直接改變蛋白的相分離能力,進而改變蛋白功能,導致人類疾病的發生。

同時,研究發現SHP2變構抑制劑ET070通過將SHP2蛋白鎖定在“關閉”構象,抑制SHP2突變蛋白的相分離能力,為小分子藥物調控磷酸酶功能和相關疾病治療提供了新策略。

編輯: 曾子芮 責任編輯: 孫紅亮

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